Tháng 1 năm 1575, Mạc Ngọc Liễn cùng Khiêm vương Mạc Kính Điển mang quân đánh Nam triều ở Thanh Hoá[5]. Kính Điển đánh hai huyện Thuỵ Nguyên và Yên Định, Ngọc Liễn đánh hai huyện Đông Sơn và Lôi Dương. Cùng lúc đó Kính Điển sai cậu Ngọc Liễn là Nguyễn Quyện và Hoàng quận công Mạc Đăng Lượng đánh Nghệ An. Tháng 8 năm 1575, trong khi Quyện, Mạc Đăng Lượng đánh thắng quân Lê thì Vũ Sư Thước cùng cháu Nguyễn Khải Khang là Nguyễn Hữu Liêu lại đánh thắng quân Mạc. Kính Điển và Ngọc Liễn rút quân về.

Tháng 4 năm 1576, Mạc Ngọc Liễn lại cùng Mạc Kính Điển đánh Thanh Hoá lần nữa. Lần này Kính Điển đánh Thuỵ Nguyên còn Ngọc Liễn đánh Yên Định và lại chia quân cho Nguyễn Quyện, Mạc Đăng Lượng đánh phá Nghệ An. Sau một thời gian đánh phá không chiếm được lại lui về[5].

Tháng 10 năm 1578, Mạc Ngọc Liễn mang quân đánh chúa Bầu Vũ Công Kỷ ở châu Thu Vật thuộc Tuyên Quang nhưng bị thua trận, phải lui binh[5].

Tháng 7 năm 1580, ông cùng Nguyễn Quyện và Hoàng quận công Mạc Đăng Lượng mang quân vào đánh phá ven biển Thanh Hoá một trận nữa[5].

Tháng 10 năm 1580, Khiêm vương Kính Điển mất. Đến mùa thu năm 1581, em út là Mạc Đôn Nhượng thay làm Phụ chính[5]. Mạc Ngọc Liễn trở thành đại thần quan trọng bậc nhất nhà Mạc. Ông được phong Đà quốc công năm 1584[5]. Tuy nhiên, Đôn Nhượng không đủ tài năng và uy tín như Kính Điển nên quân Nam triều dần dần chiếm ưu thế.

Tháng 10 năm 1587, chủ soái Nam triều là Trịnh Tùng mang quân bắc tiến, theo đường Thiên Quan và phủ Thiên Trường. Khi quân Lê tới Mỹ Lương, ông được lệnh cùng cậu Nguyễn Quyện chia quân ra cự. Ngọc Liễn ra Ninh Sơn đánh mang vào bên tả, Nguyễn Quyện ra đường Chương Đức đánh bên hữu. Trịnh Tùng sai Nguyễn Hữu Liêu cầm cự với Ngọc Liễn, Hoàng Đình Ái về giữ Thanh Hoá, còn đích thân Trịnh Tùng cự với Nguyễn Quyện. Ngọc Liễn đang cầm cự thì nghe tin Nguyễn Quyện bị bại trận, bèn rút quân về. Nhưng Trịnh Tùng sau khi đánh phá huyện Thạch Thất cũng không thể ở lại lâu, phải thu quân về Thanh Hoá[5].